Депрессия часто осложняет неврологические заболевания , ухудшает качество жизни и негативно отражается на времени восстановления, самостоятельносьт пациента и его выживаемости1. В целом, депрессия — это результат целого ряда компонентов (биологических, генетических, физиологических), которые влияют на приобретенное расстройство мозга. Несмотря на то, что депрессия имеет хороший процент выздоровлений, она все чаще остается недолеченной, а то и вовсе нераспознанной.
Происходит это в силу двух главных причин — врачи и пациенты принимают депрессию за «нормальный ответ» на заболевание. Во-вторых, множество неврологов все еще недостаточно знакомо с использованием современных психотропных средств (антидепрессантов, антипсихотиков, стабилизаторов настроения). На самом же деле, фармакологическая терапия обоснована как для реактивного, так и для эндогенного варианта депрессии. А конечная цель — полная ремиссия и исчезновение всей депрессивной симптоматики.
Депрессия бывает биполярной и униполярной. Униполярная депрессия может перерасти в большое депрессивное расстройство (сильный депрессивный эпизод на протяжении 2 недель), или в дистимию (неремиссирующая депрессия, длящаяся как минимум 2 года)2. Атипичная депрессия связана с реактивным настроением, перееданием, набором веса, сонливостью.
В лечении различных типов депрессии применяется различная терапия. Пациенты с биполярной депрессией могут переключиться в маниакальную фазу из-за действия антидепрессантов, особенно если в протоколах проигнорированы стабилизаторы настроения. Пародоксально, но дистимия лечится сложнее, чем тяжелая депрессия, а атипичная депрессия, похоже, хорошо купируется специфическими группами антидепрессантов, такими как ингибиторы моноаминоксидазы.
Классификация антидепрессантов
Принято делить антидепрессанты на препараты первого или второго поколения (табл. 8.1). Такая классификация основывается на двух факторах — все возрастающая важность дизайна лекарств и разработки химических компонентов и эволюция нейробиологических гипотез (от моноаминной до гипотез сигнальной адаптации и нейромодуляции 4 (табл. 8.2).
Антидепрессанты первого поколения
В 1960-х годах в терапии стали применяться ингибиторы MAO, подавляющие главные метаболические энзимы норадреналина, серотонина (5-HT) и дофамина. В результате такой терапии наблюдалось генерализованное сокращение уровня моноаминов с центральной нервной системе. Среди ингибиторов МАО выделяются необратимые ингибиторы (образующие химические связи с моноаминоксидазой, после чего фермент метаболизируется) и обратимые ингибиторы (RIMAs), не разрушающие фермент. Есть два подтипа ингибиторов МАО — А и В. Форма А метаболизирует 5-HT и норадреналин, в то время, как форма В вероятно связана в дофамином. Это одна из причин, по которой обратимые ингибиторы должны использоваться с осторожностью, так как не исключено негативное взаимодействие с компонентами, воздействующими на адренергическую систему, включая СИОЗС, трициклические антидепрессанты, опиоидные анальгетики, назальные декогнестанты, симпатомиментики и амфетамины. Побочными эффектами могут быть пониженное давление, гепатотоксичность и седация.
Таблица 8.1 Калассификация антидепрессивных препаратов
Необратимые ингибиторы моноамина оксидазы А (IMAOIS)
- Транилципромин
Обратимые ингибиторы моноамина оксидазы А (RIMAS)
- Моклобемид
Трициклические антидепрессанты (TCAs)
- Амитриптилин
- Кломипрамин
- Дезипрамин
- Имипрамин
- Мапротилин
- Нортриптилин
- Протриптилин
- Тримипрамин
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs)
- Циталопрам
- Эсциталопрам
- Флуоксетин
- Фловоксамин
- Парксетин
- Сертралин
Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (NRIs)
- Ребоксетин
Блокаторы обратного захвата норадреналдина и дофамина (NDRIs)
- Бупропион
Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина SNRIs)
- Дулоксетин
- Венлафаксин
Норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (SARIs)
- Мианзерин
- Миртазапин
Серотонин 2-антагонисты / ингибиторы обратного завхата серотонина SARIs)
- Нефазодон
- Тразодон
Трициклические антидепрессанты
Все трициклические антидепрессанты имеют широкое терапевтическое окно, с дневной дозой, варьирующейся между 50 и 150 мг. Возможно идентифицировать две главных группы трициклических антидепрессантов на основе их химической структуры: вторичные и третичные амины. (рис. 8.1). Последняя группа имеет более выраженный серотонинэргический эффект, чем вторичные амины, которые увеличивают содержание норадреналина. Все третичные амины метаболизируются во вторичные амины, это создает сложный эквилибриум между действием серотониновых и норадренолиновых систем 5,6. Карбамазепин или барбитураты могут нарушать этот эквилибриум, привода к выраженному норадреналиновому эффекту вместо серотонинового, изначально предполагавшегося. Такой баланс релевантен не только для специфичных антидепрессантов, а также для спектра побочных эффектов. Действительно, низкое содержания норадреналина ассоциировано с высоким — серотонина, профайл M1 обычно седативный и анксиолитический, ассоциированный с когнитивным замедлением и седацией 5,6.
Рис. 8.1. Трициклические антидепрессанты: третичные и вторичные амины и их относительный эффект на норадренергическую и серотонинергическую (5-HT) систему.
КломипраминНизкаяВысокаяВысокаяВысокаяДеспираминВысокаяНизкаяНизкаяНизкаяИмипраминНизкаяНизкаяСредняяСредняя
| Антидепрессант | Норадреналин | 5-HT (серотонин) | Ацетилхолин | Седация |
|---|---|---|---|---|
| Амитриптилин | Низкая | Высокая | Высокая | Высокая |
| Нортриптилин | Средняя | Низкая | Средняя | Средняя |
| Проптриптилин | Высокая | Низкая | Средняя | Низкая |
| Тримипрамин | Низкая | Низкая | Высокая | Высокая |
Таблица 8.3 Седативные свойства трициклических антидепрессантов в их отношениях к соответствующим нейротрансмиттерным системам.
Относительная активность различных рецепторных групп должна наблюдаться в отношении побочных эффектов. Фактически, сухость во рту, простуда, нечеткое видение, мидриаз, металлический вкус во рту, задержка мочеиспускания — эти симптомы могу быть связаны с блокадой M1-рецепторов. Ортостатическая гипотензия — с возможной блокадой альфа-1 и альфа-2. Сонливость, седация, набор веса связана с H1-блокадой. Сердцебиение, тахикардия, головокружение — со специфическими норадреналиновыми рецепторами. Сексуальная дисфункция, потеря либидо, аноргазмия — со стимуляцией 5-HT2 5,6. Таким образом, возможно предположить относительный спектр побочных эффектов трициклических антидепрессантов на основе их активности в различных рецепторных группах.
Селективные ингибиторов обратного захвата серотонина
СИОЗС позиционируются как избирательные, но хорошо известно, что большинство таких лекарств имеет своеобразный спектр воздействия на различные рецепторы отдельно от их главного механизма обратного захвата 5-HT. Флуоксетин частично ингибирует обратный захват норадреналина и оказывает специфичное воздействие на 5-HT2 рецепторы; пароксетин блокирует M1-рецепторы и частично ингибирует обратный захват норадреналина; сертралин своеобразно изменяет баланс дофамина, с активностью сигма-опиоидных рецепторов (что также характерно для флувоксамина 5,6).
СИОЗС имеют существенную разницу в периодах полураспада. У пароксетина и флувоксамина такой период составляет менее 24 часов, это объясняет дискомфорт в случае, если очередная доза была пропущена. Флуоксетин, наоборот, имеет больший период полураспада, устраняя проблему пропущенных доз. [5,6]. Данные факты свидетельствуют о том, что СИОЗС на должны рассматриваться как эквиваленты друг друга, а назначение должно происходить с строгом соответствии с данными обследования пациентов.
Побочные эффекты ингибиторов обратного захвата серотонина включают гипонатриеэмию, сексиальную дисфункцию, кровотечение и экстрапирамидальные симптомы 5,6. В случае недомогания или затуманенного сознания, показаны электролиты. Особое внимание требует совместное применение СИОЗС с оксикарбазепином или карбамазепином, оба из которых снижают концентрацию натрия. Сексуальная дисфункция, вызываемая стимуляцией 5-HT2 отмечается у 70% пациентов, принимающих СИОЗС. У молодых пациентов применение СИОЗС тщательно взвешивается, иногда дается бупропион или дулоксетин чтобы снизить частоту сексуальных расстройств (если 30% ститать низкой)9 Кровотечение отмечаются, в основном, у пожилых пациентов (риск составляет 1:8000)10, но такие риски увеличиваются при применении салицилатов, стероидных гормонов или НСПВП. И, наконец, экстрапирамидальные симптомы, такие как дистонические реакции, акатизия (неспособность больного сидеть в одном положении) и даже паркинсонизм. Частота экстрапирамидальных расстройств — 1 на 1000 11. Механизм неясен, но есть предположение, что 5-HT-нейроны ингибируют дофаминовые синапсы в базальных ганглиях. Похоже, что это случается в самом начале лечения (особенно в первом месяце).
Новые селективные антидепрессанты не эффективнее «старых трициклических», однако обладают «чистым» механизмом действия и относительно простой фармакокинетикой, что делает их более переносимыми и легкими в применении 5,6 Среди новых антидепрессантов есть препараты, имеющие преимущества перед своими собратьями. Это NARI (ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин) и NDRI — ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина, напр. бупропион.
Ингибиторы обратного захвата и антагонисты серотонина (SARIs) подавляют рецепторы 5-HT2A и ингибируют обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина. Эффективны при тревожных расстройствах, в т. ч. и при генерализованяых панических атаках. При этом нет побочных эффектов от возбуждения серотониновых рецепторов 5-HT2a, что характерно для СИОЗС и может спровоцировать тревогу в самом начале терапии антидепрессантами. На сегодняшний день новые поколения лекарств предоставляют большие возможности, что, к сожалению, нивелируется недостатком литературы по этим вопросам и недостатком исследований в сравнении с классическими антидепрессантами.
Антидепрессанты в неврологических заболеваниях
Для пациентов с неврологическим заболеваниями, терапия антидепрессантами может негативно сказаться на имеющемся неврологическом статусе и вызвать побочные эффекты, а также негативное взаимодействие с уже назначенной терапией. Поэтому для каждого конкретного случая выбирается своя стратегия лечения. Большое депрессивное расстройство — важное осложнение у ряда серьезных неврологических расстройств. У таких пациентов ухудшается жизнь, повышается смертность. Неврологи принимают во внимание лежащее в основе заболевания расстройство мозга, но все равно — полная симптоматическая ремиссия и восстановление всех функций ставится главной целью фармакологического лечения. При этом нередко забывается, что депрессия — это осложнение основного заболевания. Нужны современные клинические протоколы, позволяющие эффективно лечить неврологические и психиатрические заболевания новыми поколениями фармацевтических препаратов. Ученые работают над рациональной стандартизацией лечения депрессии как сопутствующего заболевания.
- Полная ремиссия и полное восстановление должно стать первейшей целью в лечение коморбидных заболеваний.
- новые антидепрессанты не эффективнее старых, но лучше переносятся и легче в применении.
- Антидепрессанты должны назначаться постепенно, с повышением дозы и так же постепенно отменяться.
- Низкая начальная доза не значит низкая целевая доза.
- Выбор антидепрессантов должен учитывать баланс между клинической эффективностью, побочными эффектами и возможным ухудшением, которые они привнесут в неврологические заболевания. Использована литература:
1.
Evans DL, Charney DS, Lewis L et al. Mood disorders in the medically ill:scientific review and recommendations. BiolPsychiatry, 58: 175-189, 2005
2.
American Psychiatric Assotoation. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4-th ed. Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Assotiation,200
3.
Nutt DJ, Davidson JR, Gelenberg AJ et al. Inernational consensus statement on major depressive disorder. J Clin Psychiatry. 71, Suppl. E1: e08, 2010.
4.
Racagni G, Popoli M. Cellular and molecular mechanism in the long-term action of antidepressants. Dialogues Clin Neurosci, 10: 385-400, 2008
5.
Schatzberg AF, Cole JO, Debatissa C. Manual of Clinic Pshychopharmacology, 6th ed. Arlington, TX: American Psychiatric Publishing Inc. 2007
6.
Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology, 3rd ed. Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2008.
7.
Thase ME. Diagnosis and treatment of a major depressive episode. J Clin Psychiatry, 70: e37, 2009.
8.
Thase ME. Long-term nature of depression. J Clin Psychiatry, 60, Suppl. 14:3-9, 1999
9.
Gregorian RS, Golden KA, Bahce A et al. Antidepressant induced sexual disfunction. Ann Pharmacother, 36: 1577-1589, 2002.
10.
de Abajo FJ, Rodriduez LA, Montero D. Assotoation between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: popolation based case-control study. BMJ, 319: 1106-1109, 1999.
11.
Extrapyramidal effects of SSRI antidepressants. Prescrire Int, 10 (54): 118-119, 2001.
12.
Caley CF. Extrapyramidal reactions and the selective serotonin-reuptake inhibitors. Ann Pharmacother, 31: 1481-1489, 1997
13.
Breslau N, Merikangas K, Bowden CL. Comorbidity of migranic and major affective disorders. Neurology, 44(10 Suppl. 7): S17-S22, 1994