В процессе развития нервной системы в структуре и взаимосвязях нейронов происходят радикальные изменения. Неоформившиеся нейроны испытывают химические и механические воздействия, вынуждающие их мигрировать в другие места нервной системы, отращивать аксоны и дендриты в направлении к другим клеткам, устанавливать с ними синаптические связи, затем эти связи разрушать с тем, чтобы образовать окончательный «взрослый» вариант синапса. Развитие нейронов в детстве мы оставим за рамками данной статьи, а речь пойдет, главным образом, о пластичности взрослых нервных клеток. Тем не менее, для общего понимания, необходимо дать картину зарождения и формирования нервной системы.
Детерминация клеток
В эмбрионе существуют три слоя клеток. Клетки, которые становятся нейронами, находятся во внешнем слое — эктодерме. Ниже эктодермы лежит мезодерма. Первый этап в нейрональном развитии — определение клеток эктодермы, которые станут нейронными прекурсорами. Этот процесс часто называют нейронной индукцией. В нервной системе позвоночных эти процессы происходят с помощью нейронных индукторов (neural inducers) — молекул, высвобождающихся из близлежащих слоев мезодермы. С их помощью клетки эктодермы могут стать нейронами, глиальными клетками либо же в органиченном количестве, нервными клетками других типов. Один из наиболее ценных для нашего понимания экспериментов нейрональной индукции был проведен на африканских лягушках Xenopus laevis. При нормальном развитии, только небольшая часть слоя внешней эктодермы, расположенная в дорсальной (верхней) части эмбриона, развивалась в нервную ткань. Оставшаяся часть эктодермы вырастала в эпидермис, т.е. кожу животного.
Рис. 15-2 Различные пути развития эктодермальных клеток, выращиваемых по отдельности, с органайзерами Шпеманна или с BMP (bone morphogenetic protein).
В 1920 г. биолог Hans Spemann заметил, что когда определенные части развивающегося эмбриона (сейчас называющиеся «органайзер Шпеманна») пересаживаются в вентральную часть эмбриона-реципиента, тогда эктодермальные клетки в этой позиции начинают развиваться в нервную систему. Эксперимент может быть повторен в лабораторной культуре. Как выяснилось, Шпеманновский органайзер является важным источником нейронный индукторов, их было найдено целое семейство, члены которого получили имена, такие как Noggin, Chordin, Follistatin, Cerebrus. Проникнование каждого в эктодермальную ткань индуцирует формирование нейрональной ткани. Как же работают нейронные индукторы? Если эктодермальные клетки полностью диссоциированы друг от друга перед выращиванием в лаборатории, они в конце концов приобретают многие характеристики нейронов или глии (рис. 15-2). В таком «одиночном заключении» они начинают синтезировать протеины, которые в нормальных условиях в нервной системе не образуются. Это открытие привело к предположению, что предоставленные самим себе эктодермальные клетки предпочитают развиваться в нервную ткань, однако в организме они сталкиваются с факторами, заставляющими их становиться эпидермисом. И такие факторы были обнаружены — Bone morphogenetic proteins (Костные морфогенетические белки, BMP).
Костные морфогенетические белки как нейронные ингибиторы роста
Костные морфогенетические белки принадлежат к большому семейству transforming growth factor-β (TGF-бета).
Как и нейропептиды, BMP сперва синтезируются как большие прекурсоры, из которых затем отщепляются в виде отдельных молекул. Они собираются в димеры и затем выделяются из клеток по конститутивным путям (при стыковке с клеткой-целью происходит немедленный экзоцитоз). На сегодняшний день известно более 20 BMP. Контактируя с эктодермальной клеткой, BMP связывается с рецептором, состоящим из двух субъединиц — type I и type II. BMP-рецептор является протеин-киназой , фосфорилирующей протеины. Когда BMP связывается, рецепторы запускают серию сигнальных событий , начинающихся с фосфориляции самих себя и цитоплазматического протеина Smad1. Данный протеин относится к семейству Smad, передающих информацию от мембранных рецепторов TGF-β в ядро клетки. Термин Smad — гибридная аббривеатура от названий сигнальных молекул, обнаруженых в мухах и круглых червях при открытии этого протеина. Фосфорилированный протеин Smad 1 затем связывается с другим цитоплазматическим протеином, называющимся Smad 4, что позволяет комплексу Smad1-Smad4 проникать в ядро клетки и влиять на транскрипцию. Конечным результатом активации Smad-путей является развитие эктодермальных клеток в эпидермис.
Путь из клетки, которая секретирует BMP к его рецепторам в ближайших клетках, не является единственным. При высвобождении BMP, они диффузируют во внешнеклеточное пространство и связываются с протеинами, которые в норме в этом пространстве присутствуют. Как раз здесь и делают свою работу нейронные индукторы. Такие индукторы, как Noggin, связываются с BMP прямо во внешнеклеточном пространстве, предотвращая доступ BMP к их обычным целям. В отсутствие активированного Smad-сигнального пути, ядра эктодермальных клеток начинают выполнять программу по дифференциации в нейроны.
Что это значит — быть нейроном?
Как ингибирование Smad-путей приводит к образованию нейронов или других клеток нервной системы? Ранее мы уже заметили, что нейроны отличаются от других клеток ионными каналами и нейротрансмиттерными рецепторами, которые нервные клетки синтезируют. Более того, есть целый ряд молекул, обеспечивающих взаимодействие между нейронами и другими клетками, и такие молекулы просто должны иметь сродство с нейронами. В основе развития клеток в нейроны либо эпидермис лежат паттерны экспрессии генов. Угнетение сигнального пути BMP-Smad приводит к активации генов, которые кодируют протеины, необходимые для конструирования нервной системы и не производится синтез протеинов, специфических для эпидермиса.
Location, Location, Location
Тип клеток, в который превратиться наша незрелая клетка, также зависит от ее позиции в развивающейся нервной системе. В раннем развитии нервной системы позвоночных , клетки специфицируются для формирования соответствующих структур, таких как передний или спинной мозг. Если, например, область, в которой клетки отвечают за формирование структур переднего мозга, повернется на 180°, передний мозг может неправильно расположиться (физически ближе к затылку). Множество таких специфичных моментов регулируется факторами, высвобождающихся из мезодермальных клеток. В формирующейся нервной системе существуют градиенты BMP и других факторов. Таким образом, количество того или иного фактора, влияющего на клетки зависит от его позиции в градиенте. Это, в свою очередь, детерминирует конкретное сочетание факторов транскрипции. Здесь можно сказать, что расположение контролирует развитие. В дополнение, прямое взаимодействие с соседними клетками может диктовать нейронам следование различным планам развития.
Немного науки
Коротко о физиологии речи Зоны речи и афазии Транскортикальные афазии Подкорковые афазии Нарушения чтения и письма Жаргон как патология Язык, рисование и правое полушарие Об эмоциях Bottom-up и top-down процессы Нейроны